Alzheimer e síndrome de Down. Fatores da síndrome de Down que favorecem a formação das placas de pro

Nos posts anteriores sobre Alzheimer, vimos que o primeiro estágio da doença de Alzheimer, quer seja o Alzheimer aleatório ou o Alzheimer genético, é a formação das placas de proteína beta amilóides acumuladas que resultam da agregação de várias dessas proteínas. E essas proteínas surgem da "clivagem" da APP pela enzima beta secretase. Quando apenas as enzimas alfa secretase e gama secretase participam dessa "clivagem" (corte), o fragmento de proteína resultante é solúvel, se dissolve. Mas, quando a beta secretase está envolvida na clivagem, o fragmento resultante é insolúvel, o que leva à agregação plaquetária. Portanto, um dos pontos importantes para explicar a formação de tais placas é esclarecer esse processo que produz fragmentos insolúveis de APP, ou seja, que produz beta amilóide.

Esta seria, portanto, uma das razões que explicam a ocorrência de formação de placas desde o início da vida de uma pessoa com síndrome de Down, pois, por um lado há a triplicação do gene da APP, produzindo mais dessa proteína. E por outro há a desregulação na função do microRNA155 (microRNA associado ao cromossomo 21 e por isso afetado pela sua triplicação) , o que promove uma ação diminuída da enzima SNX27, o que por sua vez diminui o controle sobre a ação da gama-secretase. Com o controle diminuído, a gama-secretase participa indevidamente do corte da APP promovido pela beta-secretase, surgindo a partir daí o fragmento beta-amilóide insolúvel que formará as placas. Como há mais APP, há mais cortes. Como o microRNA155 está desregulado, há menos controle da gama-secretase e mais produção de beta-amilóide e por isso formação de placas.

Já há muitas publicações sobre o tema, mas, às vezes, as publicações científicas são de difícil compreensão, dada a especificação técnica do assunto. Por essa razão, muitas vezes os artigos de revistas especializadas que noticiam os achados científicos são muito mais palatáveis. Esse é o caso de uma publicação que explica o mecanismo de produção do fragmento beta amilóide. Uma matéria publicada em revista especializada, quando se trata de uma matéria correta, nos esclarece os termos da publicação. Por essa razão, traduzimos o texto da matéria publicada na Revista EurekAlert, revista científica on-line mantida pela AAAS (AMERICAN ASSOCIATION FOR THE ADVANCEMENT OF SCIENCE), voltada para ciências, medicina e tecnologia.

“La Jolla, Califórnia, 23 de outubro de 2014 - Um novo estudo de pesquisadores do Instituto de Pesquisa Médica Sanford-Burnham revela o processo que leva a mudanças no cérebro de indivíduos com síndrome de Down - as mesmas mudanças que causam demência em pacientes com Alzheimer. Os resultados, publicados em Cell Reports, têm implicações importantes para o desenvolvimento de tratamentos que podem prevenir danos na conectividade neuronal e função cerebral na síndrome de Down e outras condições do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.

A síndrome de Down é caracterizada por uma cópia extra do cromossomo 21 e é a anormalidade cromossômica mais comum em humanos. Ocorre em cerca de um por cada 700 bebês nos Estados Unidos e está associado a uma deficiência intelectual leve a moderada. A síndrome de Down também está associada a um risco aumentado de desenvolver a doença de Alzheimer. Aos 40 anos, quase 100 por cento de todos os indivíduos com síndrome de Down desenvolvem as alterações no cérebro associadas à doença de Alzheimer e aproximadamente 25 por cento das pessoas com síndrome de Down apresentam sinais de demência de Alzheimer aos 35 anos e 75 por cento aos 65 anos. Como a expectativa de vida para pessoas com síndrome de Down aumentou dramaticamente nos últimos anos - de 25 em 1983 para 60 hoje - pesquisas essenciais para entender a causa das condições que afetam sua qualidade de vida são essenciais.

"Nosso objetivo é entender como a cópia extra do cromossomo 21 e seus genes afetam indivíduos com síndrome de Down para ter um risco aumentado de desenvolver demência", disse Huaxi Xu, Ph.D., professor do Programa de Doenças Degenerativas em Sanford- Burnham e autor sênior do artigo. "Nosso novo estudo revela como uma proteína chamada Sorting Nexin 27 (SNX27) regula a geração de beta-amilóide - o principal componente das placas amilóides prejudiciais encontradas no cérebro de pessoas com síndrome de Down e Alzheimer. Os achados são importantes porque explicam como os níveis de beta-amilóide são gerenciados nesses indivíduos ".

Beta-amilóide, placas e demência A equipe de Xu descobriu que o SNX27 regula a geração de beta-amilóide. O beta-amilóide é uma proteína pegajosa que é tóxica para os neurônios. A combinação de beta-amilóides e neurônios mortos forma aglomerados no cérebro chamado placas. As placas do cérebro são uma característica patológica da doença de Alzheimer e estão implicadas na causa dos sintomas da demência.

"Descobrimos que o SNX27 reduz a geração de beta-amilóide através de interações com a proteína gama-secretase - uma enzima que corta a proteína precursora amilóide para produzir beta-amilóide", disse Xin Wang, Ph.D., um pós-doutorado no laboratório de Xu e primeiro autor da publicação. "Quando o SNX27 interage com a gama-secretase, a enzima torna-se desativada e não pode produzir beta-amilóide. Níveis mais baixos de SNX27 levam a níveis aumentados de dinamase secretiva funcional que, por sua vez, levam a níveis aumentados de beta-amilóide".

O papel de SNX27 na função do cérebro

Anteriormente, Xu e colegas descobriram que os ratos com deficiência de SNX27 compartilhavam algumas características com a síndrome de Down e que os seres humanos com síndrome de Down apresentam níveis significativamente mais baixos de SNX27. No cérebro, SNX27 mantém certos receptores na superfície celular - receptores que são necessários para que os neurônios disparem corretamente. Quando os níveis de SNX27 são reduzidos, a atividade neuronal é prejudicada, causando problemas com aprendizado e memória. Importante, a equipe de pesquisa descobriu que, ao adicionar novas cópias do gene SNX27 aos cérebros dos camundongos da síndrome de Down, eles poderiam reparar o déficit de memória nos camundongos.

Os pesquisadores continuaram a revelar como os níveis mais baixos de SNX27 na síndrome de Down são o resultado de uma cópia extra de uma molécula de RNA codificada pelo cromossomo 21, chamado microRNA-155. O microRNA-155 é uma pequena peça de material genético que não codifica para proteínas, mas sim influencia a produção de SNX27.

Com o estudo atual, os pesquisadores podem juntar todo o processo - a cópia extra do cromossomo 21 provoca níveis elevados de microRNA-155 que, por sua vez, levam a níveis reduzidos de SNX27. Níveis reduzidos de SNX27 levam a um aumento na quantidade de microorganase activa que causa aumento na produção de beta-amilóide e as placas observadas em indivíduos afetados.

"Nós definimos um mecanismo bastante complexo que explica como os níveis de SNX27 indiretamente levam ao beta-amilóide", disse Xu. "Embora possa haver muitos fatores que contribuem para as características de Alzheimer na síndrome de Down, nosso estudo apóia uma abordagem de inibição da gama-secretasa como meio para prevenir as placas amilóides no cérebro encontradas na síndrome de Down e na doença de Alzheimer".

"Nosso próximo passo é desenvolver e implementar um teste de triagem para identificar moléculas que podem reduzir os níveis de miRNA-155 e, portanto, restaurar o nível de SNX27 e encontrar moléculas que possam melhorar a interação entre SNX27 e gama-secretase. Estamos trabalhando com o Conrad Prebys Center for Chemical Genomics em Sanford-Burnham para conseguir isso ", acrescentou Xu.”

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